據中華內分泌代謝雜志，糖尿病和骨質疏松是2種常見的代謝紊亂疾病，患病率均逐年升高。糖尿病和骨質疏松的關系復雜，很多研究表明2型糖尿病和骨折有相關性。在2型糖尿病患者巾，骨折的風險增加，且很多患者并不伴隨骨密度的下降。

　　本文將就糖代謝影響骨質疏松的相關機制作一綜述，對糖尿病與骨質疏松的關系進行進一步的闡述，為糖尿病性骨質疏松的診斷和治療提供理論支持和可行方案。

　　一、糖尿病患者骨折患病率與骨礦物質密度改變

　　糖尿病患者骨折風險增加已被許多研究證實。1型糖尿病患者骨量減少和骨質疏松的患病率高達48% - 72%。絕經前1型糖尿病女性患者的骨折發生率也較年齡校正對照組人群明顯增高（37%對24%），并伴有足跟、前臂骨密度顯著下降（49%對31%，OR=3. 0）。

　　在2型糖尿病患者中，血糖控制較差者骨折風險較非糖尿病患者及血糖控制良好者增高47%~62%。其股骨頸、脊柱骨折的風險較正常人群分別增加2.1倍和3.1倍。一項meta分析結果提示，不論1型還是2型糖尿病患者其髖部骨折風險較正常人明顯升高。由此可見，與普通人群相比，不論1型還是2型糖尿病患者其骨質疏松的患病率和骨質疏松性骨折的危險性均顯著增加。

　　骨折風險隨骨礦物質密度的下降而增加。約1/2 - 2/3的糖尿病患者伴有骨密度降低，其中有近1／3的患者可以診斷為骨質疏松。2/3的1型糖尿病患者處于骨重吸收優勢的骨轉換狀態，導致骨形成與骨吸收平衡失調從而解釋了由于骨密度降低引起的骨折風險增加。

　　但關于2型糖尿病患者的骨密度改變目前仍存有爭議。不少研究發現，2型糖尿病患者骨折風險增加有時并不伴隨骨密度的下降，有研究數據結果甚至提示其骨密度水平高于正常對照人群。Mendez等發現，糖尿病患者巾發病率較高的肥胖因素對骨密度存在積極影響，但在另一些研究中也指出2型糖尿病患者與非糖尿病患者髖部骨密度的差異獨立于體重指數因素。

　　婦女骨質疏松癥縱向研究(GLOW)在2011年將肥胖列為骨折的一項危險因子。Melton等通過定量計算體層攝影(OCT)對49例糖尿病患者進行分析后發現，盡管糖尿病患者的骨密度顯著高于對照組，但這種增高主要集中在小梁骨部位，皮質骨無改變。

　　雖然糖尿病患者組檢洲的骨強度高于對照組，由于體重增加，兩者的強度負荷比無差異，因此糖尿病患者并不能從增高的骨密度中獲益更多。所以部分2型糖尿病患者獨立于骨密度的骨折風險增加或許是由一些無法被雙能x線吸收測量法( DXA)捕獲到的骨結構變化導致。

　　有研究發現，糖尿病患者遠端脛召、橈骨的小梁骨骨密度含量增高的同時伴有橈骨骨皮質多孔性的增高，提示2型糖尿病患者骨皮質質量( conical honequality)受損對糖尿病骨折風險存在影響。

　　二、糖尿病患者的骨轉換

　　骨轉換指成骨細胞新骨形成與破骨細胞骨吸收的骨代謝活動，骨細胞分泌多種骨轉換生物標志物，包括骨鈣素、骨特異性堿性磷酸酶(BAP)、骨保護素(OPG)、1型前膠原氨基末端肽( PINP)、I型膠原N末端肽(NTX)、T型膠原C末端肽(CTX)和NF-KB受體活化因子配體(RANKL)等。

　　1型糖尿病患者骨鈣素水平下降近4倍，且與HhA1c呈負相關，血糖控制較差的1型糖尿病患者較血糖控制理想者骨脆性更明顯，提示高血糖對骨形成存在損傷作用。在2型糖尿病患者巾同樣觀察到骨鈣素與硬化素顯著下降，這些生物標志物的異常提示，不論1型還是2型糖尿病患者均處于低骨轉換率狀態，從而導致骨礦物質丟失。

　　三、糖尿病性骨質疏松的可能機制

　　糖尿病性骨質疏松的發生由多因素綜合影響造成，除了性別、年齡、體重、種族、營養狀況等外，還與骨代謝調節因素及骨礦物質代謝有關，糖尿病可通過多種機制途徑影響骨代謝( 圖1)。

       1.高血糖對成骨細胞的影響：研究發現高濃度葡萄糖(12mmol/L甚至24 mmol/L)能夠改變成骨細胞的生物礦化進程并增強礦化作用，增加RANKL、骨涎蛋白以及轉錄受體Runx2mRNA表達，降低OPG mRNA表達，從而降低礦物質量。

　　同時由于高糖導致的高滲透壓環境，使得成骨細胞中TLR-2、-3、-4和-9過度表達，從而影響成骨細胞及破骨細胞分化、成熟及其功能調控。而上述高糖環境對成骨細胞產生一系列影響，zui終會導致對骨骼礦化起關鍵作用的血清骨鈣素水平降低。

　　zui近有研究發現，血清骨鈣素水平與2型糖尿病患者的糖代謝狀態存在關聯，該研究通過對66例2型糖尿病患者的血清骨鈣素、羧化不全骨鈣素及糖代謝各項指標的檢測分析發現，骨鈣素是HbA1c獨立相關因子，且與糖代謝紊亂加劇密切相關。由此可見，2型糖尿病患者較低水平的骨鈣素可能反映了成骨細胞的活性下降。

　　不同濃度葡萄糖水平對成骨細胞的作用存在差異。逐漸升高的葡萄糖濃度對MG63成骨細胞增殖呈先促進后抑制的作用。當葡萄糖濃度從11.1升高至33.3mmol/L時，其誘導MC3T3-E1成骨細胞凋亡的作用越明顯，且隨培養時間延長，MC3T3-E1成骨細胞凋亡也顯著增加，高濃度葡萄糖可呈濃度、時間依賴性誘導成骨細胞凋亡，提示高糖環境對成骨細胞有毒性作用。

　　高濃度葡萄糖不僅增強成骨細胞凋亡，同時還會抑制其分化成熟。李裕明等通過對大鼠脛骨和股骨中分離骨髓間充質干細胞( BMSC)給予不同濃度葡萄糖和胰島素誘導分化過程中發現，隨著葡萄糖濃度增加，成骨細胞標記物堿性磷酸酶、骨鈣素及成骨細胞特異性轉錄因子Runx2的mRNA表達均降低，成骨細胞分化逐漸減少，提示葡萄糖呈劑量依賴性地抑制BMSC向成骨細胞分化。

　　高糖不僅通過直接作用影響成骨細胞的凋亡和分化，同時也能通過調控PPARy的表達間接影響成骨細胞活性。PPARy足核內受體轉錄因子超家族成員，同時也是脂肪因子重要轉錄因子。慢性長期高血糖使PPAHy表達增加，其對成骨細胞存在抑制作用。

　　國外學者發現通過對攜帶Osf2/Chfa1-a轉錄因子的原始成骨細胞進行PPARy轉染及噻唑烷二酮類藥物(TZDs)激活，能夠促進脂肪細胞的脂肪聚積，同時抑制Osf2／Cbfal-a和αl(I)前膠原蛋白表達及骨鈣素合成，從而阻滯其礦化，提示高濃度葡萄糖可通過增強PPARy表達。抑制Osf2/Chfal-a和成骨樣生物合成。

　　2高血糖對破骨細胞的影響：破骨細胞由造血干細胞通過RAhKL、OPG等經成骨細胞調節分化而來。葡萄糖作為其原始能量來源能夠刺激破骨細胞。Williams等發現，破骨細胞的存活依賴于至少100 umol/L的葡萄糖濃度，而骨吸收作用則至少需要0.5 mmol／L,7- 25 mmol/L的葡萄糖濃度能夠維持zui大化的骨吸收活動。

　　由此可見，破骨細胞的骨吸收作用具有葡萄糖濃度依賴特性。由于正常生理血糖在3 -8 mmol/L,在此范圍內血糖濃度對破骨細胞的骨吸收具有直接影響作用，同時也說明高血糖情況下存在快速骨量丟失的情況。

　　3胰島素樣生長因子1（IGF-I）對骨代謝的影響：IGF-I能夠促進細胞有絲分裂，作用于骨原細胞可刺激DNA合成，促進成骨細胞分化并增強其活性，同時調節骨吸收，抑制骨膠原降解，是骨骼細胞分泌的重要生長因子。IGF-I刺激成骨細胞樣細胞的增殖作用現已明確。

　　Fang等還發現，單純高糖培養下的成骨細胞鈣吸收明顯下降，而在IGF- I組其礦化與增殖與正常濃度葡萄糖組相同，且能下淵由于高糖引起的葡萄糖轉運體( CLUT)-1過度表達，其對成骨細胞的礦化具有積極促進作用。因此，糖尿病患者長期高血糖可抑制IGF-I的合成與釋放，從而減弱IGF-I的成骨作用。

　　4．胰島素對骨代謝的影響：胰島素通過骨細胞表面的胰島素受體發揮成骨怍用，并且能促進骨膠原組織合成。耱尿病造成胰島素缺乏或胰島素抵抗可導致成骨細胞作用障礙和骨基質含量減少，并影響骨鈣素的合成。

　　由于胰島素不足影響成骨細胞對膠原的合成，可以加速膠原組織代謝，從而增強破骨細胞的骨吸收作用，同時胰島索缺乏時抑制了成骨細胞合成骨鈣素，因而使骨吸收大于骨形成，zui終導致骨質疏松的形成。研究發現相同濃度葡萄糖培養基中加入胰島素干預后，成骨細胞數量明顯增加，提示胰島素可促進BMSC向成骨細胞分化，并改善高糖對BMSC向成骨細胞分化的抑制作用。

　　胰島素促進骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化的機制可能通過：(1)激活IGF-I和促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)的釋放，前者通過MAPK途徑上調MC3T3-EI細胞的Runx2表達，啟動未分化的問充質干細胞向成骨細胞分化。

　　MAPK信號通路中p44/42、p38及JNK通路均參與成骨細胞分化、增殖和骨代謝信號轉導，p44/42 MAPK磷酸化程度隨著胰島素濃度的升高而增大，提示胰島素是通過受體酪氨酸蛋白激酶介導的MAPK途徑對成骨細胞的生長進行調節；(2)胰島素可通過GLUT-4增加葡萄糖利用，促進糖代謝，從而減弱由葡萄糖引起的細胞凋亡，逆轉高糖對成骨細胞分化的抑制作用。

　　5．晚期糖基化終末產物(AGEs)對骨骼的影響：高糖導致大量AGEs在各器官組織包括骨基質中生成，大量ACEs在骨組織中積聚引起間質干細胞凋亡，阻止其分化成脂肪組織、軟骨和骨，引起成骨作用明顯降低。

　　Dong等通過自體熒光強度測定成功檢測了骨骼標本中積聚的AGEs，同時發現當AGEs的熒光強度超過80(青年)或125（老年）時，骨表面的吸收小孔密度即顯著增高，提示破骨細胞的骨吸收活動受到ACEs濃度的影響。

　　糖尿病患者體內骨蛋白被糖化修飾，它影響骨重建的兩個過程，即破骨細胞的骨吸收和成骨細胞的骨形成。除此之外AGEs與其受體相互作用，通過破骨細胞和成骨細胞核因子途徑使多種炎癥因子包括白細胞介素( IL)-1、IL-6、TNF、細胞間黏附分子和血管細胞黏附分子1表達增加，改變骨膠原蛋白生理功能，促進破骨細胞前體成熟，刺激破骨細胞聚集，并抑制其凋亡，提高破骨細胞的活勝．加速骨的吸收，進而導致骨重建過程紊亂．對骨質疏松發展起重要作用。

　　6．糖尿病并發癥對骨骼的影響：絕大多數糖尿病患者在長期向糖控制不理想的情況下會出現糖尿病血管并發癥，對骨骼代謝同樣存在不利影響。糖尿病腎病繼發甲狀旁腺功能亢進可導致骨鈣動員增加，增加骨量丟失。

　　由于腎功能不全導致1 -α羥化酶活性降低造成l，25羥維生素D3合成減少，進一步導致鈣吸收障礙，從而影響骨礦化過程，引起骨質疏松。當合并外周血管病變時，由于微循環障礙，毛細血管通透性增加，周圍基底膜增厚從而影響骨骼重建；同時影響骨骼的血管分布造成骨組織供血不足，引起骨代謝異常。

　　研究發現糖尿病患者腰椎、髖部各部位骨密度隨下肢血管病變嚴重程度的加劇而下降。糖尿病神經病變則通過影響局部組織的神經營養，加重骨量丟失，導致精尿病性骨質疏松發生。

　　四、降糖藥物對骨質疏松的影響

　　高血糖可通過對PPARy表達調控間接影響骨細胞的成熟分化。隨著臨床數據的積累，人們逐漸發現TZDs可造成糖尿病患者骨量丟失及骨折風險增加，尤其在糖尿病女性患者中。數據顯示，在老年絕經后女性中，服用TZDs患者骨量較未服用者以每年0.61%的速率丟失，并伴有血清骨鈣素水平下降。

　　給予羅格列酮治療的小鼠在8周時出現骨密度、骨量明顯下降以及骨骼微結構的改變。這些數據提示，TZDs藥物影響2型糖尿病患者的骨形成。關于TZDs對骨代謝的負調節作用機制目前尚未*明確。實驗發現，TZDs通過降低Wnt、TGF-β/RMP和IGF-1信號通路活性抑制骨的合成代謝信號，并誘導RANKL生成，促進破骨細胞發展。

　　同時還能通過抑制間質干細胞向成骨細胞分化，誘導其向脂肪細胞分化，zui終導致骨質疏松。在國內應用zui廣泛的磺脲類藥物對糖尿病患者骨量也存在影響。

　　UK-DPRD數據顯示，服用磺脲類藥物患者骨折風險增加。這類藥物可能是通過增加cAMP干擾磷酸酯酶催化劑的降解，競爭性抑制酶的活性，增加鈣鹽丟失。zui近國內研究發現，磺脲婁藥物可使MC3T3 E1細胞存活率降低，自噬和凋亡標志蛋白表達增加，提示中、高濃度的磺脲類藥物可誘導成骨細胞發生白噬和凋亡，降低成骨細胞分化功能。

　　五、其他因素

　　糖尿病患者由于高滲性利尿，可造成鈣、磷大量丟失，同時阻礙腎小管對鈣、磷、鎂的重吸收，導致血清鈣、磷濃度降低，促進甲狀旁腺素分泌，破骨細胞活性增強，導致骨質疏松。此外糖尿病性骨質疏松的發生與遺傳因素有關。

　　一項來自于美國糖尿病心臟研究的數據發現6個骨形態發生蛋白7單核苷酸多態性與骨礦化存在負相關性。也有學者發現：甲狀旁腺素BST Bl位點與維生素D受體基因多態聯合后，基因型組問骨密度差異進一步擴大，同時具有2個易感基因的糖尿病患者并發骨量減少或骨質疏松危險性顯著增加(OR=4. 0，95% CI1.86 ~6.15)。

　　六、治療及預防

　　首先應控制糖尿病，給予口服降糖藥或胰島素，減少或延緩糖尿病并發癥的發生。尚未并發骨質疏松的糖尿病患者，在治療糖尿病的同時，應注意補充鈣與維生素D，預防骨質疏松的發生發展。

　　對糖尿病合并骨質疏松的治療藥物，與其他各種骨質疏松癥相似，包括促進骨礦化藥物：主要足鈣劑和活性維生素D；抑制骨吸收藥物：雌激素、降鈣素、雙磷酸鹽等；促進骨形成藥物：如氟化物、雄激素，依普拉芬，特立帕肽等，主要使新生骨組織及時礦化，降低骨脆性，增加骨密度及骨量。

　　綜上，糖尿病性骨質疏松是結合生理、病理、遺傳、營養、環境等多種因素作用的結果，糖尿病引發的代謝紊亂以及糖基化終末產物對糖尿病骨質疏松的發生發展起到重要作用。通過對糖尿病性骨質疏松的深入研究，有助于在糖尿病治療過程中對其采取適當的干預措施以及有效的治療。